جون جيمس مكليود مكتشف الأنسولين , J. J. Macleod Discoverer of INSULIN

 جون جيمس مكليود مكتشف الأنسولين 

 J. J. Macleod  Discoverer of INSULIN

 جون جيمس مكليود مكتشف الأنسولين

   ولد  في كلاني بأسكتلندا في 6 سبتمبر 1876 وتوفي في أبيردين بأسكتلندا في 16 مارس 1935 وعمره 59 سنة.

- درس بكلية ماريشال بأسكتلندا وحصل منها على بكالوريوس الطب عام 1898 وبكالوريوس الجراحة عام 1898 أيضاً ثم حصل على درجة الدكتوراه في الطب من جامعة كمبردج بإنجلترا عام 1902، عمل محاضراً في الكيمياء الحيوية في مستشفى لندن لمدة عام، ثم أستاذاً لعلم الفسيولوجيا بجامعة كليفلاند في أوهايو في الفترة (1903 - 1918) ثم أستاذاً ورئيساً لجامعة تورنتو بكندا ( 1918 - 1928) ثم عاد إلى إبيردين بأسكتلندا ليعمل أستاذاً بجامعتها في الفترة (1928 - 1935) أي حتى وفاته عام 1935.

- حصل على جائزة كاميرون من جامعة أدنبرج بأسكتلندا عام 1923. كما اختير عضواً بالجمعية الملكية البريطانية أيضاً.

- اشترك مكليود مع كل من فردريك بانتنج وتشالز بست في اكتشاف الأنسولين وعزله ومعرفة أهميته لمرضى السكر، وكان ذلك عام 1921.

- ومن أجل ذلك اقتسم مكليود جائزة نوبل في الطب والفسيولوجيا لعام 1923 مع فردريك بانتنج، ولم يحصل عليها معهم تشالز بست نظراً لأنه كان في ذلك الوقت طالباً يدرس تحت إشراف بانتنج.

- من بحوث مكليود الأخرى بحوثه حول التمثيل الكربوهيدراتي وعملية التنفس. والصدمات الكهربية، كما قام بدراسة مرض السل أيضاً.

* ألف مكليود عدداً كبيراً من الكتب في علم الفسيولوجيا منها:

1- الفسيولوجيا التجريبية (مع آخرين) نشر في لندن عام 1902.

2- التقدم الحديث في علم الفسيولوجيا، نشر في نيويورك عام 1906 بالاشتراك مع ليونارد هيل.

3- مرض البول السكري (الفسيولوجيا المرضية له) نشر عام 1913 في نيويورك.

4- أساسيات علم فسيولوجيا الإنسان، نشر عام 1916 في سانت لويس.

5- الفسيولوجيا والكيمياء الحيوية في الطب الحديث، نشر عام 1918 في سانت لويس.

6- التمثيل الكربوهيدراتي والأنسولين، نشر في نيويورك عام 1926.

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John James Rickard Macleod 

(6 September 1876 – 16 March 1935) was a scottish physician and physiologist. He was noted as one of the co-discoverers of insulin and given the Nobel Medal for this discovery.

Biography

*Macleod was born at Clunie, Perth and Kinross, Scotland. He was the son of the Rev. Robert Macleod.
*During 1898 he received his medical degree from University of Aberdeen and went to work for a year at
the University of Leipzig.
* During 1899 he was appointed Demonstrator of Physiology at the London Hospital Medical School and in 1902
 he was appointed Lecturer in Biochemistry at the school. During 1903 he was appointed Professor of
 Physiology at, what is now called, Case Western Reserve University at Cleveland, Ohio. During 1918 he was
elected Professor of Physiology at the University of Toronto, Canada. In 1928 he returned to the University of
 Aberdeen as Regius Professor of Physiology, where he remained until his death in 1935.
*Macleod's main work was on carbohydrate metabolism and his efforts with Frederick Banting and Charles
Best in the discovery of insulin used to treat diabetes. For this Banting and Macleod were jointly awarded the
Nobel Prize for Medicine in 1923. Macleod was awarded half of the Nobel Prize for the discovery of
 insulin, even though many people (including Banting) publicly insisted that Macleod's involvement was
minimal and Best's work had been essential. However, it was MacCleod's research plan and his suggestion
to inject intravenous degenerated pancreas into depancreatinized dog sugar that ultimately led to the
successful isolation of insulin. There is currently a controversy regarding the role of Banting and Best in
attempting to 'write out' Macleod and his colleague James Collip from the history books. Macleod's receiving
the Nobel Prize over Best was controversial at the time (see Nobel Prize controversies). He wrote eleven
books, including Recent Advances in Physiology (1905); Diabetes: its
 Pathological Physiology (1925); and Carbohydrate Metabolism and Insulin. (1926)
*Macleod shared his Nobel award money with James Collip.
*The auditorium of the Medical Science Building at University of Toronto is named after J.J.R. *Macleod. In 2005 Diabetes UK named its offices in London in honour of J.J.R. Macleod.

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The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1923

"for the discovery of insulin"

Frederick Grant Banting (1891 - 1941) and John James Richard Macleod (1876 - 1935) won the Noble Prize in 1923 for discovering insulin and using it to relieve the symptoms of diabetes.

Frederick Banting was a physician who convinced J.J.R. Macleod to lend him space and funds to work in Macleod's lab during the summer of 1921. Macleod assigned a young medical student, Charles Best, to work with Banting. Over the summer Banting and Best worked out a purification scheme for insulin and they had some success in treating dogs whose pancreas had been removed.

When Macleod returned to Canada in the Fall he helped improve the protocols, provided more funds and more dogs, and started paying Banting a salary. Macleod brought James Collip, a visiting biochemistry Professor from Alberta, into the project to help improve the purification. The experiments were a success and the first patients were treated in January 1922.

Frederick Banting thought that Charles Best, and not Macleod, should have shared the Nobel Prize with him. This is one of the most famous Nobel Prize controversies. Banting shared his prize money with Best and Macleod shared his money with Collip.

The original building where the work was done no longer exists. It was torn down and replaced by a larger building where my office is currently located. The plaque commemorating the discovery of insulin is attached to the side of the J.J.R. Macleod Auditorium. Across the street is the C.H. Best Institute. The Banting & Best Department of Medical Research is a research department in the Faculty of Medicine. Busts of Banting and Best are prominently displayed in the lobby of my building.

Here's an excerpt from the Presentation Speech. It hints at another controversy; namely, whether the work of Banting and Macleod was truly original.


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John James Rickard MACLEOD
1876-1935
Physiologiste écossais, co-découvreur de l'insuline, Prix Nobel

John James Rickard Macleod est né le 6 septembre 1876 à Cluny dans le Perthshire en Ecosse. Il était le fils du révérend Robert Macleod.
En 1898, il reçut son diplôme de médecin de l'Université d'Aberdeen et partit travailler pendant un an à l'Université de Leipzig. En 1899, il devient chargé de travaux pratiques de physiologie au "London Hospital Medical School" et en 1902 il est chargé de cours de biochimie dans cette école.
En 1903, il immigre pour enseigner la physiologie à la "Western Reserve University" de Cleveland, dans l'Ohio aux États-Unis. Il acquiert peu à peu une réputation internationale d'expert en métabolisme des glucides et en physiologie générale; en 1918 il se rend au Canada où il est nommé Professeur de Physiologie à l'Université de Toronto.
Son domaine de spécialisation portait sur le métabolisme des carbohydrates et le processus par lequel le corps décompose la nourriture ingérée pour la convertir en énergie et d'autres petites molécules que le corps exige.

Découverte de l'insuline

Connaissances de l'époque

La présence de sucre dans l’urine de certaines personnes a été remarquée dès la plus haute antiquité. Le Papyrus égyptien d’Ebers, daté de 3000 ans à 1500 ans avant notre ère, donne la première description écrite des symptômes du diabète sucré, notamment le besoin irrépressible de boire et des urines abondantes. À la même époque, en Chine, ces symptômes sont également décrits dans les traités de médecine et, en Inde, deux médecins, Suçruta et Charaka, au Ve siècle après J.C., utilisent une méthode originale pour diagnostiquer la maladie : ils découvrent que l’urine des malades attire les fourmis, comme le miel.
Hippocrate n'en fait pas mention, Aristote s'y est intéressé. Le médecin grec Arétée de Cappadoce lui donne le nom de diabêtês (en grec signifie: "je passe à travers"), et pense que la maladie a son origine dans l'estomac. Galien s'y intéresse également et pense que c'est une maladie des reins. Avicenne fait le lien avec certaines gangrènes. Paracelse fait mention des mêmes symptômes et montre que l’évaporation de l’urine des malades laisse un dépôt cristallin.
- En 1674, Thomas Willis trouve que l’urine des patients diabétiques a un goût sucré et qu'elles laissent un résidu d’évaporation. C'esà lui que l’on doit le nom latin du diabète sucré, "diabetes mellitus" (qui a un goût de miel).
- En 1776, Dolson isole le sucre des urines ; la réaction des sels de cuivre (liqueur de Fehling) permet de mesurer la glycosurie. Il montre que ce n’est pas seulement l’urine des diabétiques qui contient du sucre mais aussi le sérum sanguin dont il isole un dépôt ayant le goût du sucre.
- C'est à la fin du XVIIIe siècle que le médecin écossais John Rollo propose un régime alimentaire. Ce dernier ayant remarqué que la quantité de sucre présente dans l’urine de son patient dépendait de son alimentation, et demande à son patient de tenir un carnet de surveillance de son alimentation et de suivi de sa maladie, ce qui se fait encore aujourd’hui.
- Apollinaire Bouchardat (1809-1886), pharmacien et chimiste français qui présida l’Académie de médecine et la Société de pharmacie, publie en 1875 "De la glycosurie ou diabète sucré, son traitement hygiénique" et préconise lui aussi ce type de régime alimentaire qui restera le seul traitement proposé aux diabétiques jusqu’au début du vingtième siècle.
- En 1855, Claude Bernard, montre que la glycémie reste pratiquement constante, quelle que soit l’alimentation ; il décrit le rôle du foie qui met le glucose en réserve sous forme de glycogène ("amidon animal"), et peut le retransformer en glucose ; il pressent que la glycosurie n’est qu’un symptôme et pas la maladie elle-même ; il fait du diabète "un trouble général de la nutrition".
_ Plus près de nous, en 1869, le médecin allemand Paul Langerhans (1847-1888) remarque que le pancréas contient, à côté des cellules sécrétant le suc pancréatique, d’autres cellules, regroupées en îlots auxquels son nom reste attaché. Il faudra cependant attendre 1901 pour que le médecin américain Eugène Lindsay Opie (1873-1971) remarque, à l’autopsie de malades diabétiques, que leurs îlots de Langerhans sont détruits. - Mais le lien entre pancréas et diabète sucré n’est établi expérimentalement qu’en 1889, lorsque les médecins allemands, Oskar Minkowski (1858-1931) et Josef Von Mering (1849-1908), montrent que l’ablation du pancréas chez un chien provoque le diabète sucré.
- Il n’est pas sans intérêt de rappeler qu’un physiologiste français, M. Ed. Gley, avait dès 1891 indiqué la voie où devaient s’engager plus tard avec succès ses confrères canadiens, et avait préparé le premier des extraits de pancréas dont la glande externe avait subi un processus de sclérose. Seules des difficultés matérielles (insuffisance d’installations et de personnel) l’obligèrent à abandonner ces recherches, que des successeurs mieux équipés ont eu l’honneur de mener à terme.
- En août 1921 : un professeur roumain, Nicolas Paulesco, montre que, chez un chien rendu diabétique par pancréatectomie, l’injection intra veineuse d’un extrait pancréatique (qu’il appelle Pancréïne) provoque une diminution de l’hyperglycémie et parfois même une hypoglycémie. Il décrit la durée d’action de cet extrait. En raison des effets secondaires (forte irritation locale par voie sous cutanée), Paulesco ne fait pas d’essai chez l’homme.
- En décembre 1921 : Charles Gardin établit qu’un extrait pancréatique de porc, administré par voie veineuse à six sujets humains, dont quatre diabétiques, diminue la glycémie.

L'idée de Banting

En octobre 1920, F. G. Banting eut l'idée que le pancréas pouvait être une glande mixte ayant en plus de la fonction exocrine (de sécrétion d'enzymes agissant sur la digestion), une fonction endocrine (de production d'une hormone par les ïlots de Langerhans capable de réguler la glycémie). Il voulait le démontrer ert surtout extraire et purifier l'hormone pour l'utiliser dans le traitement du diabète.

L'INSULINE est une hormone hypoglycémiante sécrétée par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas. C'est un polypeptide de 51 acides aminés, à deux chaînes reliées par de ponts disulfures, de PM = 5808.
C’est une hormone hypoglycémiante qui induit la mise en réserve. Elle agit sur les 3 métabolismes, avec une prédominance sur celui des glucides.
a. Métabolisme des glucides :
- au niveau du foie, elle favorise la synthèse du glycogène hépatique aux dépens du glucose. Elle inhibe la glycogénolyse et la néoglucogenèse (synthèse du glucose à partir de précurseurs non glucidiques);
- au niveau des muscles, elle favorise la pénétration du glucose sanguin dans la cellule et la formation du glycogène musculaire. Il en est de même pour les autres tissus consommateurs du glucose, le tissu adipeux et le foie;
- au niveau des reins, elle favorise la réabsorption active du glucose.
b. Métabolisme des protides
L’insuline s’oppose au catabolisme protidique et à la néoglucogenèse protidique par
- augmentation du passage dans la cellules des acides aminés,
- stimulation de l’anabolisme protidique.
c. Métabolisme des lipides
L’insuline s’oppose à la lipolyse et à la néoglucogenèse lipidique par inhibition de la libération des acides gras par le tissu adipeux.

Sous la direction de Macleod

Frederick Banting veut se consacrer à l'étude de la maladie et cherche un lieu pour le faire. Son patron, le Professeur Miller, le présente au Professeur Macleod, professeur de physiologie à l'Université de Toronto et ayant acquis peu à peu une réputation internationale d'expert en métabolisme des glucides et en physiologie générale. Macleod hésite, pensant que Banting n'est pas suffisamment expérimenté; puis il met finalement à sa disposition un laboratoire, un assistant et dix chiens.
En mai 1921, le professeur Macleod présente à Frederick Banting un de ses étudiants les plus brillants. Il s'agit de Charles Best, qui a alors 22 ans et qui a quitté les États-Unis pour étudier la médecine à Toronto. Dès que Best obtient son diplôme de premier cycle, les deux hommes commencent à travailler ensemble.
J.J.R. Macleod est un homme timide, courtois et excellent orateur. Instruit, plein de bon sens, Il va s'employer à renseigner, former, guider Banting et Best. Même si pendant la période la plus productive de leurs recherches Mac Leod est en vacances, chassant la grouse en Écosse, il n'en est pas moins un des rouages essentiels sans lequel la découverte de l'insuline n'aurait probablement pas eu lieu. À plusieurs reprises, il corrigera les errances expérimentales de Banting et Best et les aidera à passer à l'acte chez l'homme.

Sur la piste de l'insuline

Durant l'été de 1921, afin de faire avancer leurs recherches, ils font de nombreux tests sur des chiens, en profitant de l'expérience et des conseils du professeur Macleod. Ils avaient réussi à isoler une substance prélevée sur des pancréas de chien et à l’injecter à d’autres chiens dont on avait enlevé le pancréas. Les expériences sommaires de Banting et Best ne confirment pas le concept de départ, incorrect physiologiquement.
Le Dr Banting présente un rapport préliminaire sur la découverte devant le "Physiological Journal Club de Toronto", le 14 novembre 1921.
Le 2 décembre 1921, un jeune diabétique de 14 ans très gravement atteint, Léonard Thomson, est hospitalisé en urgence à l’Hôpital Général de Toronto. Il ne pesait plus que 65 livres (30 kg) et sa vie ne tenait plus qu’à un fil. Son diabète avait été diagnostiqué deux ans auparavant. À l’époque, on savait que tous étaient condamnés à mourir très rapidement. À l’hôpital, Leonard Thomson avait une diète limitée à 450 calories par jour et pourtant ses glycémies atteignaient facilement 28 mmol/l et il était toujours en acidocétose. Les médecins ne lui donnaient que quelques semaines à vivre

Collip rejoint l'équipe de Banting, Best et Macleod

Fredeick Grant Banting insiste auprès de MacLeod pour que J. B. Collip rejoigne l'équipe de recherche qui travaille sur la sécrétion interne du pancréas, car les travaux d'isolement des extraits pancréatiques avancent et il faudra nécessairement isoler les produits en quantité suffisante ce que Banting et Best ne sont pas qualifiés pour faire.
Collip comprend le premier que les extraits de pancréas préparés par Banting et Best abaissaient la glycémie du lapin normal, et pas seulement celle du chien diabétique. Il se servira de cette propriété pour tester la puissance de ces extraits. Il commence à travailler à raffiner des extraits et à en produire des quantités suffisantes pour les essais cliniques. Il travaille dans un laboratoire à part, assez loin de celui de Banting et Best qui subissent des déboires dans l'isolement de la sécrétion pancréatique.
Collip contribue au projet en fabriquant, en janvier 1922, par des méthodes personnelles, un extrait pancréatique purifié, dont les impuretés sont enlevées mais qui contient toujours l'agent antidiabétique puissant, non toxique permettant à un chien diabétique de former du glycogène dans son foie, tout en faisant baisser considérablement la glycémie.
C'est aussi Collip qui le premier reconnaît, devant des convulsions déclenchées chez le lapin par des injections d'extraits pancréatiques, qu'il s'agit d'hypoglycémie. Il prouve son hypothèse en traitant l'animal par administration d'une solution de glucose. Il est clair que sans les travaux de Collip la purification de l'insuline et sa fabrication industrielle n'auraient probablement pas réussi.
L'expertise de Collip en tant que biochimiste se révèle capitale dans cette recherche, surtout lorsqu'il découvre, en janvier 1922, la façon de produire un extrait pancréatique antidiabétique non toxique. Collip produit la première insuline pouvant être utilisée sur l'homme.

La première injection à l'homme, 11 janvier 1922

Malgré des résultats très sommaires, Banting et Best ne rêvent qu’à une chose, c’est de faire de l’expérimentation humaine. Par exemple, ils ne savaient pas que l’insuline donnée en trop grande quantité peut causer des hypoglycémies sévères. Ils parlent de leur découverte à des médecins de l’hôpital. Le 11 janvier 1922, la première injection est donnée à Leonard Thomson. Selon le médecin qui fait l’injection, le liquide épais est de couleur brune, ce qui indique bien la présence d’autres substances. Des analyses sont faites le lendemain. La glycémie est tombée de 24,5 à 17,8 mmol/l. Dans les urines, il y a bien entendu encore beaucoup de sucre qui passe. La première injection est donc un demi échec.
Macleod et Collip n’ont pas été mis au courant des intentions de Banting et Best. Ils sont donc surpris et furieux d’avoir été gardés dans l’ignorance. Collip considère qu’il peut obtenir une insuline plus pure et leur dit qu’ils auraient dû attendre avant de se lancer dans l’expérimentation humaine. Selon l’historien Michael Bliss, auteur du livre La découverte de l’insuline, Collip aurait même parlé de faire breveter la purification du produit et d’abandonner le groupe. Ce n’est qu’après de difficiles et orageuses discussions que les quatre chercheurs ont décidé de ne pas avoir recours au brevet, mais bien de partager leurs connaissances avec les autres chercheurs.

La deuxième injection à l'homme, 23 janvier 1922

Le 23 janvier 1922, Collip se sent prêt, après avoir testé à plusieurs reprises son insuline, à reprendre les injections sur Thomson. Cette fois-ci, il s’agit d’un véritable succès.
Douze jours après la première injection, ils administrent une dose de leur "sérum" à Leonard Thomson. La santé du jeune homme s'améliore presque immédiatement après le traitement. Sa glycémie passe de 28,9 à 6,7 mmol/L. À peu près plus de sucre dans les urines. Les deux jours suivants, Leonard ne reçoit pas d’extrait; la glycémie monte. Dans les semaines qui vont suivre, on lui en administra tous les jours. Il reprend du poids et de la force. Les découvreurs savent qu’ils viennent de faire une grande découverte. Les chercheurs décident donc de faire des tests sur d'autres malades et obtiennent des résultats tout aussi probants. Les injections d'insuline permettent pour la première fois de contrôler le taux de glycémie des diabétiques. Bien que le traitement ne guérisse pas la maladie, il va donner une nouvelle vie à des millions de diabétiques.

Publications

Les expériences concluantes de Banting et Best, au cours de l'été 1921, convainquent Macleod d'appuyer et d'étendre la recherche. Après le rapport préliminaire publié par Banting le 14 novembre 1921 dans le Physiological Journal Club de Toronto. L'article le plus important paraît dans le "Journal of Laboratory and Clinical Medicine" du 7 février 1922 et presque en même temps l'ensemble de l'étude est présenté à l'Académie de Médecine de Toronto sous le titre : La sécrétion interne du pancréas.
L'insuline est décrite et publiée dans le Journal of Laboratory and clinical Medicine de mai 1922 sous le titre Pancreatic extracts. Il est curieux de noter qu'on ignore la raison qui fit adopter le mot "insuline" car Banting et Best avaient proposé le mot identique mais anglais d'"isletin". Le responsable du choix historique est probablement Macleod. 
Contrairement aux récits déformés de Banting et de Best, Macleod joua un rôle non négligeable, actif et indispensable dans la recherche qui a mené à la découverte de l'insuline au printemps de 1922, qui permit de traiter le diabète. Son élaboration des premiers résultats sommaires, ses essais cliniques et ses présentations hautement professionnelles de la recherche ont tellement impressionné les enquêteurs suédois qu'ils recommandent, à juste titre, qu'il partage le Prix Nobel de médecine ou de physiologie en 1923 avec Banting.

Prix Nobel de Physiologie ou Médecine

Suite à cette importante découverte, en 1923, Frederick Banting et le professeur Macleod se voient décerner conjointement le prix Nobel de physiologie ou de médecine. À l'annonce qu'il doit partager le prix avec Macleod, avec lequel il ne s'entend pas, Banting manifeste son désaccord; en effet Charles Best et James Collip, ne sont même pas nominés ce qui suscite une polémique.
Frederick Banting considère en effet que Best a joué un rôle aussi important que lui dans la découverte. Aussi, il ne manque pas d'exprimer publiquement son appui à son collègue en partageant avec lui sa part financière du prix. Le professeur Macleod fait de même avec James Collip.
Les quatre chercheurs font preuve de désintéressement en décidant de ne pas faire breveter le sérum qui sauvera des vies. Un brevet leur aurait certainement permis de faire fortune, mais ils choisissent plutôt de vendre les droits de leur formule à l'Université de Toronto, pour une somme symbolique d'un dollar. Ainsi, grâce à eux, l'insuline pourra être produite et vendue à un coût abordable dans les années à venir.

Retour en Ecosse

Après la grande découverte, les membres de l'équipe de recherche n'ont plus guère de contacts entre eux. La contribution de Macleod à la physiologie et à la science canadienne n'est pas reconnue durant plusieurs décennies, à sa juste valeur ni à Toronto, ni au Canada, qu'il quitte en 1928, il retourne en Ecosse pour devenir professeur titulaire de la chaire royale de physiologie à l'Université d'Aberdeen,
John James Macleod est mort le 16 mars 1935 à Aberdeen en Ecosse. Il est alors honoré dans son pays natal, mais non dans son pays d'adoption. Cependant, un des auditorium du bâtiment des Sciences Médicales de l'Université de Toronto porte son nom.
 

Macleod a écrit 11 ouvrages dont :
- Recent Advances in Physiology (Avancées récentes en physiologie 1905),
- Diabetes: its Pathological Physiology (Diabète : sa physiologie pathologique 1925) et
- Carbohydrate Metabolism and Insulin. (Métabolisme des carbohydrates et insuline 1926).